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                歐美與中國GMP的深層次差異在哪兒?


                歐美GMP與中國GMP的差異不在于GMP原文上的差異,主要在法律意識和文化觀念上的差異或理解與執行上的差異。中國人多認為GMP 的關鍵是硬件(技術和設備),歐美人認為GMP 關鍵是軟件(程序和管理)。如果中國企業與歐美企業合作工作,中方期待美方專家是來指導工作的,但歐美帶來的卻是原則和建議;歐美方最初的評價結果往往是中方連最基礎的管理工作都沒有做好。歐美專家在中國完成審計之后會說:“他們不懂GMP”。這里的“不懂”,不是指不了解法律條文,而是不理解如何執行這些法律條文。一方面固然有中國與歐美GMP 水平的差異,另一方面則更主要是一種文化沖突。文化沖突并非不可調和,在良好處理的情況下反而有可能成為一種管理資源。

                中國制劑生產企業經常問的一個問題是:“為什么印度的藥企可以進入美國,中國就那么難?”印度很長時間都是英聯邦國家,語言、觀念和行為習慣上和美國相互接受的障礙比較少。中國制藥企業要進入美國市場,應該更多地訪問美國,更多地使用英語,了解管理、文化和法律上的異同。

                下面通過二個方面來說明這種差異。

                1.1 對程序的尊重上

                中國制藥企業人員和美國審計人員看如何達到FDA cGMP 符合性往往有不同看法。國內人員總是擔心硬件達不到要求,怕機器不夠先進;而美國審計人員最受不了的是書面程序和書面證據的貧乏,認為硬件不是主要問題,控制才是最關鍵的。在FDA 眼里,公司內部的程序(SOP)就是公司內部的法律。二者之間有非常相似的地方:以確定程序起草和審批;在適用范圍內必須得到遵守;如果出現違反情況,必須得到糾正。但在中國制藥企業內部經常出現無程序可依的情況。以偏差處理SOP 為例,這是質量文件體系的一個靈魂文件。很多國內企業的偏差處理SOP以原因調查為開始,以交給質量保證(QA)經理決定為終點,之后QA 經理便無程序可依,每次都“摸著石頭過河”。事實上偏差處理對產品或工藝的影響無外乎五種情況:放行、未獲得更多數據前不放行、拒絕、變更程序、返工。企業應當在SOP 中規定每種情況的前提條件和處理程序;如果成立委員會的話,應當規定委員會的組成和規則;并且應當明確規定要調查有無前例,以避免重復性偏差的發生。

                中國制藥企業在程序上的弱勢與中國傳統文化中“法治”觀念的薄弱有相當聯系。事實上中國制藥企業都有良好的意愿做好藥,但缺乏有力的制度以保證良好的結果,很大程度上還處于一種“人治”的狀態。鄧小平1978 年提出的法制改革目標“有法可依,有法必依,執法必嚴,違法必究”,用在制藥企業內部改善SOP 系統,仍是有相當的指導意義。另外中國制藥企業在改善SOP 系統時經常碰到的一個問題是FDA期待一個什么樣的文件系統。事實上FD&amp;C Act 已經回答了這個問題。企業內部的SOP 系統是繼承FD&amp;C Act、FDAcGMP 和各種指南文件的要求、結合企業內部的具體實踐而產生的規范文件。FD&amp;C Act 本身的基本要求是明確的責任和詳細的指引。簡陋的SOP 是FDA 所不能接受的。另外,實際操作必須與SOP 相符合,FDA檢查員會在現場觀察操作人員是否按照SOP 操作;換句話說,SOP 也必須是實際可行的。

                1.2 對證據的尊重上

                這是目前中國制藥企業忽視的另一個關鍵方面,主要體現為記錄簡陋、缺失和隨意處理。FDA 對于驗證的定義摘錄如下:“Establishing documented evidence … that a specific process will consistently produce a product… (提供書面證據….證明工藝能夠一致地生產產品)”。在這里,“證據”是一個非常嚴肅的法律術語。證據的特征是客觀性、特異性、直接相關性,并且被法律和司法部門承認,不違反“利益沖突”的原則。按照美國的證據法律,企業內部的商業記錄是企業賴以做出決定的依據,是法律承認的證據。制藥企業生產活動的所有記錄,包括生產記錄、檢測記錄、培訓記錄、驗證記錄、校驗記錄等等,是其最終放行產品的依據,應當嚴肅地作為證據對待。FDA 對藥品審批和現場檢查,同樣是建立在審核證據的基礎之上。

                中國制藥企業往往忽視證據,主要表現為記錄簡陋、缺失和隨意處理?;蛘邲]有記錄,或者記錄不夠具體,或者記錄隨意涂改,或者記錄保存疏忽、混亂。也有相當多的企業記錄不真實等現。關鍵活動均應留存記錄;應當讓所有人員明白記錄上簽名的法律意義;重要的記錄應當雙人復核、QA 檢查;應當建立良好的記錄保存程序;記錄的內容應與活動直接相關,避免出現重復而無意義的記錄。

                中美GMP在立法的差異

                在中國,GMP的法律地位在《中華人民共和國藥品管理法》內確立;在美國,GMP 的法律地位在《聯邦食品、藥品和化妝品管理法》(FD&amp;C Act)中規定。同時,兩國都在法律上確定了藥典的法律地位。中國藥監局發布GMP后,還發布了GMP檢查條款、《驗證指南》以及各種通知和意見。美國FDA則是不斷更新各種指南文件,指導企業如何達到GMP符合性。

                我們必須注意到中國和美國的法律體系是不一樣的。中國法律屬于大陸法系,也稱為成文法,其優特點是法官主要依據成文法律進行判決。美國法律屬于英美法系,也稱為案例法,其優特點是上級法 院的判例對下級法 院的審判有指導意義。也就是說,美國的法官在某種程度上有“造法”的功能,美國法律歷史上非常有名的Miranda v Arizona 案例(由此產生了“米蘭達宣言”)就是這一特點的鮮明反映。

                法律體系的巨大不同也反映在法規的執行過程中。中國的GMP 檢查員進行現場檢查時,依據的是GMP、GMP 檢查條款、中國藥典和藥監局發布的各種通知和意見,有時還參照《藥品生產驗證指南(2003 版)》。檢查員一般按照成文規定進行操作。美國的GMP 特意在前面加了一個“c”,即“current”,意指FDA 的標準在不斷地提高。FDA達到這種不斷更新的狀態,一方面是通過不斷地更新指南文件;另一方面,FDA 檢查員的角色,類似于法官的角色,檢查員這一次現場檢查的結論,會對下一次現場檢查有指導意義。不斷出現的質量事故和不良反應,也為檢查員提高檢查標準提供了客觀依據。FDA cGMP 的這種特點,源于其法律和文化根源,往往很難被習慣了成文法的中國企業接受,也意味著僅僅閱讀法規和指南文件很難達到FDA cGMP 符合性,還需要了解最近FDA檢查的趨勢。所以海正藥業需要成立質量法規部來完成下列工作。其一,研究歐美新出臺或修訂的各種法規或藥典變化;第二,研究FDA或歐盟最近對同樣制劑類型企業的檢查有沒有出現新的要求和趨勢。

                藥品GMP認證的檢查員管理體系

                歐盟藥品GMP的檢查以嚴格的質量管理體系為基礎,在保證其科學性、系統性和完整性以及運行的有效性上發揮了很大的作用。檢查機構質量管理體系的建立和運行是藥品GMP檢查互認的必須條件,也是達成互認前的檢查評估工作的重點。

                PIC/S基于藥品認證互認的目的,專門針對藥品GMP監督檢查的質量提出了嚴格要求。具體概括如下:

                (1)建立了檢查員管理的系列規定,詳細規定了檢查員的資質要求、職責、培訓等。

                (2)建立了檢查的文件體系,以確保檢查機構的所有活動均通過標準操作規程(SOP)明確描述,包括培訓、檢查、檢查報告、處理投訴、許可證管理(發放、吊銷及撤回)、證書、文件管理、計劃和處理上訴等。

                (3)對于檢查記錄有詳細的書寫要求,且與檢查活動相關的記錄至少應保仔3個完整的檢查周期或者6年。

                (4)有明確的對生產企業實施檢查的程序規定。對于生產企業的檢查,至少每年一次或兩年一次;而對于新批準許可持有者的檢查則更頻繁,直到檢查員確認生產企業符合要求。

                (5)制定了檢查質量手冊。其中對質量方針/GMP檢查的法律地位/檢查活動中的道德準則和行為規范/組織結構(管理部門、機構設置、職權范圍及程序規則)/檢查員(姓名、資質、經歷和職責范圍)/檢查員培訓/檢查機構的職責和報告結構的框架圖以及負責檢查機構的人員職能分工簡圖/檢查程序文件/對許可持有者關于許可證的發放、吊銷和撤回的推薦方法/檢查中所用到的外聘機構的名單以及對其能力進行評估的詳細程序/上訴處理程序/內部質量審核等均有詳細規定。

                (6)制訂了關于保密性方面的工作人員守則。要求所有工作人員都應書面承諾不向第三方泄露任何關于當事人商業信息的情況。

                (7)建立了GMP檢查機構內部審核和定期評審制度,以確保其運行符合良好質量管理體系的要求。制訂了預防和補救措施程序,在質量體系運行中或實施檢查過程中發生錯誤時,可根據該程序進行預防和補救。規定了內部審核的授權、審核內容與頻度、審核規范、報告和補救措施等。

                國際藥品GMP的主要特點

                美國的CGMP屬聯邦法規。為了更好地體現法規的要求,使其條款相對穩定而不必隨著工藝技術的進步而頻繁修改,CGMP的條款中不列入過細的操作要求和技術性內容。FDA在制訂GMP過程中,遵循三項基本原則:(1)普遍的適用性:基本上適用于所有藥品;(2)足夠的靈活性:在根據CGMP做出完整判斷的同時,鼓勵創新;(3)內容的明晰性:條款闡述清楚、明確,足以使人理解規范的要求。

                FDA制訂了許多技術性和闡述基本要求、基本原理的指南,作為法規配套文件和具體執行標準。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發、生物藥品評價與研發、獸藥、法規、食品及實用營養等指南清單,400多個指南。反映出FDA對藥品GMP管理的系統性。FDA管理體系的基本特點為:垂直領導、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結合、媒體監督等。

                FDA正在構想2l世紀的CGMP理念,即“把質量建造到產品中去”(Building Quality into Product)。如工藝過程分析技術(PAT:Process Analytical Techniques),就是以風險評估為手段、以質量的設計和制造為目標,得出產品是否符合質量要求的結論。

                4.1 鼓勵創新、與時俱進的內涵

                國外藥品GMP共同認為:遵循藥品GMP是其相對要求,符合藥品GMP并不是一個靜止不變的狀態,它不僅要求藥品生產企業清楚現行的常規,而且還要清楚必須持續的創新,在控制手段及方法上跟上科學的發展和技術的進步。如FDA 引用Current一詞描述藥品GMP的動態管理思想和理念。Current可理解為“與時俱進的”,不僅要求企業跟上管理和科學技術的發展,還要在藥品生產過程中的各環節善于創新,不斷調整和提高企業的實施標準。FDA就是采用指南拉動的模式,貫徹動態管理的基本思想,將藥品GMP檢查、評估看作是促進企業不斷進步和創新的重要手段。

                由于許多企業的工藝及工藝控制對競爭對手來說是商業秘密,通過生產企業聯合會或獨立的第三方很難發現并確定企業非公開的技術創新。FDA是其能接觸到美國的每一個生產企業設備、設施和記錄的機構,因此,美國國會授權給FDA, 由FDA根據檢查和執法活動獲得的藥品生產和質量管理的經驗和技術創新,發現并推廣實踐中的好萌芽,將它編寫成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位,其制訂和修訂不需要通過復雜的法規程序。然而,它又及時體現了科學技術的進步,體現了FDA在制藥行業倡導的方向及新的管理要求,成為藥品生產企業實際的執行標準。另外, 由于指南文件不具有法律地位,從而也給藥品生產企業留下了一定的過渡期和活動空間。

                FDA在制訂執行標準時,權衡了多方面的因素,既考慮了鼓勵創新,又考慮了新管理要求的實效,以及給整個社會經濟帶來的影響。CGMP指南文件的內容通常根據以下三個原則來確定:

                (1)可行性(企業可以執行)

                (2)先進性(有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質量或純度)

                (3)經濟性(具有適當的性價比,即實施時,不得造成花費過大、負擔過重、收益甚微,甚至根本沒有質量和安全方面回報的狀況)

                4.2 在遵循規范的同時,注重過程的控制與結果

                WHO GMP指出:“應當將本指南下述各條款看作通用性指南原則,所提到的方法和手段可作適當調整,以適應具體情況的特殊需要,但應驗證所采用方法和手段對質量保證的有效性及適用性”。

                FDA在闡述CGMP指南文件時指出:“指南文件對企業和FDA無法定的約束作用。它們體現FDA對某一專題的新的一些觀點。只要符合相關法令和規定,FDA允許企業采用其它的方法和手段。如果企業或個人采用的方法與指南中的不同,FDA愿意與他們對所采用方法是否符合相關的法令及法規進行討論。FDA鼓勵企業在這類方法、手段與FDA討論后再付之實踐,以避免資源的浪費”。由于藥品GMP的規范與指南不可能包括企業實踐中的各種具體情況,因此,在實施過程中,在嚴格監督管理的同時,主張企業與管理部門溝通,重視過程的控制與實際結果,力戒死板,避免管得過死,避免資源的浪費。例如,當無菌制造生產線生產能力沒有充分發揮,是否在一定條件下允許生產消菌產品的問題,應從工藝過程及控制進行風險分析,然后作出在何種條件下允許或不允許的結論。在這類問題上,企業與主管部門的溝通是至關重要的。

                4.3 強化藥品安全有效的前期控制,注冊批準前進行現場檢查

                歐、美及WHO均有藥品注冊批準前的GMP現場檢查制度,其現場檢查具有以下特定目的:

                (1)對企業是否符合藥品GMP要求進行評估,尤其是對環境、質量管理、人員、設施和設備情況進行評估;

                (2)對產品生產(批準前生產批次)中所采用的程序和控制進行評估,以確定它們是否與申請材料相一致;

                (3)審查注冊申請中所提交的生產和檢驗資料是否準確、完整,批準前生產批次的各種條件與工藝驗證方案中采用的各種條件是否一致;

                (4)采集樣品,以便對申請中的檢驗方法進行驗證或確認已驗證的結果。

                藥品注冊批準前的GMP現場檢查,其主要對象是新藥和工藝比較復雜的產品。注冊管理人員只負責審核上報的注冊資料,將資料審核中的問題通知GMP檢查員,由檢查員進行現場檢查。新品注冊的批準需要注冊部門與檢查部門的共同認可。

                藥品注冊批準前的GMP現場檢查是GMP管理向新藥研發方向的延伸與擴展,體現了藥品從研發、注冊直至常規生產的全過程控制理念,新藥研發的后期通過注冊審批,走向市場,這一環節的控制是用藥安全的重要保障,實施批準前的GMP現場檢查,從一個側面體現了全面質量管理的基本思想。

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